Kurzfassung:

Die Schilddrüse produziert aus dem Spurenelement Jod und Resten der Aminosäure Tyrosin die Schilddrüsenhormone T4 und T3.
Eine schematische Darstellung des Vorgangs findet sich in dieser Grafik: http://www.megru.uzh.ch/j3/module/en...d=E32100&di=10


Langfassung:

1. Hormonsynthese

Die Vorgänge, die zur Bildung der Schilddrüsenhormone führen, werden folgend genauer erläutert. Tipp: zum besseren Verständnis vorher auch noch den Eintrag Anatomie der Schilddrüse im Forumswissen lesen!

Jod

Jod (korrekte Schreibweise eigentlich: Iod) ist ein auf der Erde eher selten vorkommendes Spurenelement. Elementares Jod ist ein schwarzer, metallisch glänzender Feststoff, welcher jedoch bei Erhitzung verdampft und gasförmig wird. Der dabei entstehende violette Dampf gab dem Jod seinen Namen (ioeides = veilchenfarbig).

Da Jod, welches zu den Halogen (Salzbildner) gehört, sehr reaktionsfreudig ist, kommt es in der Natur nicht in elementarer Form vor, sondern in Form von Metallverbindungen (z. B. Natriumjodid oder Kaliumjodid) mit einem einfach negativ geladenen Jod-Ion (I-) .

Der Mensch nimmt Jod mit der Nahrung als Jodid oder organisch gebunden auf. Die Resorption des Jods erfolgt im Magen-Darmtrakt (kann allerdings auch transdermal (über die Haut) oder durch Inhalation aufgenommen werden, z. B. bei Verwendung jodhaltiger Salben oder Desinfektionsmittel oder beim Einatmen jodhaltiger Aerosole), von wo aus es in den Blutkreislauf und mit dem Blut zur Schilddrüse gelangt.

Jodaufnahme in die Schilddrüse und Jodtransport ins Follikellumen

Die Jodidkonzentration im Blutplasma liegt normalerweise bei ausreichender Jodversorgung bei ca. 10 – 15 ng/l. In der Schilddrüse reichert sich Jodid jedoch in weit höherer Konzentration an (20 – 40 mal höhere Konzentration als im Plasma).

Früher einmal nahm man an, daß das Jodid einfach mittels passiver Diffusion aus dem Blut in die Schilddrüsenzellen gelangte, dann jedoch entdeckte man, daß es dafür einen aktiven Transportmechanismus gibt: den Natrium-Jod-Symporter (NIS). Man bezeichnet den NIS auch als sogenannte „Jodpumpe“.

Der NIS ist ein Membranprotein, welches sich in der basolateralen Basalmembran (der vom Follikellumen weg gewandten Seite der Basalmembran) der Thyreozyten befindet. Der NIS reichert Jod in der Schilddrüse gegen ein elektrochemisches Gefälle (elektrochemischer Gradient) an.

Die hierzu erforderliche Energie wird unter Mitwirkung der Natrium-Kalium-ATPase (Natrium-Kalium-Pumpe) aus der unterschiedlichen extrazellulären und zellulären Konzentration und dem unterschiedlichen Spannungspotential von Ionen (elektrisch positiv geladene Metall-Ionen (+) oder elektrisch negativ geladene Nicht-Metall-Ionen (-) ) und dem Spannungspotential der Zellmembran gewonnen.

Elektrische Spannungsunterschiede tendieren dazu, sich ausgleichen zu wollen (Potentialausgleich), deswegen fließen „stromaufwärts“ (in die Schilddrüsenzelle hinein) ein negatives geladenes Jod-Ion (I-) und 2 positiv geladene Natrium-Ionen (2 NA+), während gleichzeitig „stromabwärts“ (aus der Schilddrüsenzelle heraus) ein positiv geladenes Natrium-Ion (Na+) und ein positiv geladenes Kalium-Ion (Ka+) fließen.

Eine schematische Darstellung des Vorgangs findet sich in der Grafik auf dieser Webseite: http://www.thno.org/v02p0392.htm

Die Expression (Bildung) des NIS ist abhängig von TSH, allerdings nicht ausschließlich, denn auch Jod selbst ist an der NIS-Expression maßgeblich beteiligt (Autoregulationsmechanismus der Schilddrüse). Auch stimulierende Schilddrüsenantikörper (TSH-Rezeptor-Antikörper) können die Expression des NIS steigern.

Der NIS transportiert zwar mit deutlicher Bevorzugung Jod-Ionen, dennoch können auch manche andere Ionen mit dem NIS in Schilddrüsenzellen transportiert werden, z.B. Perchlorat-Ionen (ClO3-), Thiozyanat-Ionen (SCN-) oder auch Pertechnetat-Ionen (TcO4- ). Das kann man sich zur Diagnose oder zur Behandlung von Schilddrüsenerkrankungen zunutze machen, z. B. bei der Behandlung einer Schilddrüsenüberfunktion oder bei einer Szintigrafie.

Nach der Jodidaufnahme in die Thyreozyten muss das Jodid durch die apikale Zellmembran ins Follikellumen geschleust werden. Hauptsächlich für den apikalen Jodidtransport verantwortlich ist das in der apikalen Zellmembran befindliche Protein Pendrin (ob und welche weiteren Substanzen eventuell noch am Jodidtransport ins Follikellumen beteiligt sind, ist noch nicht genau erforscht).


Thyreoperoxidase und H2O2-Bereitstellung

Um Jodid weiter zu Schilddrüsenhormonen verarbeiten zu können, muss es in der Schilddrüse zunächst oxidiert und dabei durch Abgabe von Elektronen zu elementarem Jod (I) reduziert werden.

Der „Katalysator“, der diese chemische Reaktion bewirkt, ist das Enzym Thyreoperoxidase (TPO). Die TPO ist ein Häm-Protein, eine komplexe Verbindung aus Eisen und Porphyrinen, und befindet sich in der zum Follikellumen hingewandten Seite der apikalen Zellmembran der Thyreozyten.

Damit die TPO Jodid oxidieren kann, benötigt sie als Substrat stets ausreichend Wasserstoffperoxid (H2O2). Dieses wird in den Thyreozyten bereitgestellt durch zwei andere Enzyme, die Thyrooxidasen (Duox 1 und Duox 2). Auch diese befinden sich in der apikalen Zellmembran der Thyreozyten.

Das Wasserstoffperoxid funktioniert als Elektronenakzeptor, es nimmt bei der Katalyse durch die TPO Elektronen von der äußeren Schale des negativ geladenen Jodid-Ions auf und reduziert es dabei zu (einfach positiv geladenem) elementarem Jod (I). Als Nebenprodukt entsteht Wasser (H20).


Thyreoglobulin (Tg) und Organifizierung von Jod (Jodination)

Thyreoglobulin ist das in der Schilddrüse mengenmäßig vorherrschende Protein. Tg ist der Hauptbestandteil des Kolloids in den Schilddrüsenfollikeln. Seine Hauptaufgabe liegt darin, das Eiweiß-Grundgerüst für die Schilddrüsenhormone zu liefern, und es ist auch die Speicherform für Schilddrüsenhormone. Daneben dient es aber auch als praktisches Aufbewahrungsdepot für Jod in Zeiten, wenn die Jodzufuhr über die Nahrung ungleichmäßig oder vorübergehend auch sehr spärlich ist.

Tg ist ein sehr großes Eiweißmolekül, das in seiner zweikettigen Polypeptid-Struktur (Kette aus vielen Aminosäuren) 134 Molekül-Reste der Aminosäure Tyrosin enthält. Die Bildung der Polypeptidketten von Tg in den Thyreozyten findet im rauen endoplasmatischen Retikulum statt, im Golgi-Apparat wird es glykosyliert (Saccharide (Zucker) werden angelagert). Aufgrund dieser Verbindung aus Aminosäuren und Sacchariden bezeichnet man Tg auch als Glykoprotein. Die Bildung von Tg sowie seine Freisetzung aus den Thyreozyten ins Follikellumen wird durch TSH angeregt.

In der ersten Stufe der Schilddrüsenhormonbildung wird Jod auf die Tyrosinreste im Thyreoglobulinmolekül übertragen. Dieser Prozess, den man Jodination oder Organifizierung (von Jod) nennt, spielt sich direkt an der apikalen Zellmembran im Follikellumen ab und daran beteiligt sind alle zuvor beschriebenen Komponenten: TPO, H2O2, Jod und Tg.

Sobald das Jodid von der TPO unter Mitwirkung von H2O2 zu elementarem Jod reduziert wurde, katalysiert die TPO auch die Bindung der Jodatome an die Tyrosinreste im Tg. Es binden jeweils ein oder zwei Jodatome an so einen Tyrosinrest im Tg und bilden dabei die Schilddrüsenhormonvorstufen Monoiodtyrosin (MIT, hat ein Jodatom) und Diiodtyrosin (DIT, hat zwei Jodatome). Von den 134 Tyrosinresten werden aber nie alle jodiert, sondern – bedingt durch die gekräuselte Polypeptid-Struktur des Tg-Moleküls – nur die jeweils in den zwei Eiweiß-Ketten des Tg außen liegenden Tyrosinreste. Das sind pro Tg-Molekül nur etwa 25 – 30 Tyrosinreste und von diesen sind dann auch nur jeweils 6-8 tatsächlich „hormonogen“, d.h. nur aus einigen wenigen Tyrosinresten entstehen die Schilddrüsenhormone.


Kopplung

In der zweiten und finalen Stufe der Schilddrüsenhormonbildung werden nun jeweils im Tg-Molekül zwei benachbarte jodierte Tyrosinreste miteinander gekoppelt, indem sich eine Sauerstoffbrücke zwischen MIT und DIT bzw. DIT und DIT bildet (Kondensation).

Werden MIT und DIT auf diese Weise miteinander gekoppelt, so entsteht Trijodthyronin (T3; hat 3 Jodatome); werden DIT und DIT miteinander gekoppelt, so entsteht Tetrajodthyroxin (T4; hat 4 Jodatome). Es werden jedoch nie alle MIT bzw. DIT miteinander gekoppelt, sondern pro Tg-Molekül nur 6 bis 8, so dass stets auch ungekoppelte MIT bzw. DIT im Tg-Molekül verbleiben.

Die Kopplungsreaktion von MIT und DIT wird ebenfalls durch die TPO bewirkt und auch sie erfordert als Co-Substrat erneut H202. Als Nebenprodukt entsteht Dehydroanalain (eine Aminosäure).

Noch immer in der Polypeptid-Struktur des Tg-Moleküls eingebunden sind nun also MIT, DIT, T4, T3 und Dehydroanalin entstanden. Das im Tg eingebundene T4 und T3 ist die Speicherform der Schilddrüsenhormone, so gebunden können sie längere Zeit auf Vorrat in den Schilddrüsenfollikeln gelagert werden.

Grafische Darstellung auf dieser Webseite (Fig. 15.7 bis Fig. 15.9): http://people.upei.ca/bate/html/note...dfunction.html

Pinozytose, Proteolyse und Schilddrüsenhormonfreisetzung

Bevor die Schilddrüsenhormone ins Blut freigesetzt werden können, müssen sie aus ihrem Verbund mit dem Tg herausgelöst werden. Dazu muß das Tg zunächst wieder aus dem Follikellumen zurück in die Thyreozyten gelangen. Dies geschieht durch TSH-stimulierte Makro- und Mikropinozytose an der apikalen Zellmembran der Thyreozyten.

Bei der Makropinozytose stülpen sich die im Flimmersaum der apikalen Zellmembran befindlichen Pseudopodien aus und umschließen einen größeren Tropfen vom Tg-haltigen Kolloid (Resorptionsvakuolen) und „ziehen“ das Kolloid so ins Innere eines Thyreozyten.

Bei der Mikropinozytose stülpt sich zwischen zwei Mikrovilli ein sogenanntes „coated vesicle“ (endozytotisches Membranvesikel) nach innen (zur Zelle hin) ein, umschließt dabei einen kleineren Kolloidtropfen und überführt ihn so ins Innere der Zelle.

In den Thyreozyten werden die Kolloidtröpfchen in Endosomen weiter transportiert. Die das Kolloid enthaltenen Endosomen verbinden sich schließlich mit Lysosomen und bilden dabei die so genannten sekundären Lysosomen.

In den sekundären Lysosomen wird das Tg im Kolloid durch Enzyme „verdaut“ und aufgespalten. Diesen Vorgang nennt man Proteolyse. Die Enzyme zerlegen durch Auflösen bestimmter Molekülbrücken das hormonhaltige Tg-Molekül in mehrere Bestandteile: T4 und T3, (nicht zu T4 und T3 gekoppelte) MIT und DIT, sowie diverse Peptide.

MIT und DIT werden nach der Proteolyse noch in der Schilddrüse gleich wieder dejodiert (die Jodatome werden durch bestimmte Enzyme abgespalten), das dabei frei werdende Jod wird recycelt und steht dann erneut für die Jodierung von Tg zur Verfügung. Ebenso wieder verwendet werden auch die abgespaltenen Peptide (zur erneuten Tg-Bildung).

T4 und T3 bleiben als intakte Moleküle übrig und werden nun (über einen noch unbekannten Transportmechanismus) zur basolateralen Zellmembran der Thyreozyten befördert. Vermutet wird, dass sich die T4- und T3-haltigen Lysosomen mit der basolateralen Zellmembran verbinden und die beiden Hormone dann per Diffusion durch die Basalmembran in die Kapillaren und damit in den Blutkreislauf gelangen. Einige Forscher nehmen allerdings an, dass es vielleicht auch einen aktiven Transportmechanismus für die Freisetzung von Schilddrüsenhormonen aus den Thyreozyten heraus in die Blutbahn geben könnte; falls es einen solchen geben sollte, ist er jedoch noch nicht identifiziert worden.

Eine grafische Darstellung der Vorgänge findet sich hier: http://www.vivo.colostate.edu/hbooks...synthesis.html

2. Schilddrüsenhormontransport im Blut

Nach ihrer Freisetzung aus den Thyreozyten ins Blut binden sich die Schilddrüsenhormone T4 und T3 zu über 99 % an bestimmte Transporteiweiße: Thyroxin bindendes Globulin (TBG), Thyroxin bindendes Albumin (TBA) und Transthyretin (TTR, früher auch Thyroxin bindendes Präalbumin (TBPA) genant). T4 bindet sich stärker an diese Transportproteine ( zu ca. 99,98 %) als T3 (zu ca. 99,75 %), woraus sich auch die längere Halbwertszeit von T4 (190 Stunden (~6,7 Tage) im Gegensatz zu T3 (19 Stunden) ergibt.

Die Bindung an die Transportproteine dient neben dem Transport der Schilddrüsenhormone zu allen Körpergeweben und Organen, dem Schutz vor vorzeitiger Ausscheidung über Leber und Nieren und der längeren Konservierung der Schilddrüsenhormone (in der eiweißgebundenen Form sind die Schilddrüsenhormone noch nicht stoffwechselwirksam und können damit auch nicht „verbraucht“ werden) auch als weiterer Vorrat für Schilddrüsenhormone außerhalb der Schilddrüse (extrathyroidal).

Deswegen bezeichnet man die an die Transportproteine gebundenen und im Blutkreislauf zirkulierenden Schilddrüsenhormone auch als „extrathyreoidaler Schilddrüsenhormonpool“.


3. Hormonmenge

Eine gesunde Schilddrüse produziert pro Tag ca.
100 -110 µg T4
6- 10 µg T3
1 µg rT3

Aus dem in der SD gebildeten T4 entsteht mittels der peripheren Umwandlung ca.
25 µg T3
35 µg rT3

Eine schematische Darstellung fuindet sich hier: http://www.ht-mb.de/forum/attachment...1&d=1293659907


4. Schwankungen / Konstanz der Hormonmenge

Diese Studie http://press.endocrine.org/doi/full/...jcem.87.3.8165 zeigte, dass im Verlauf eines ganzen Jahres die T4- und T3-Spiegel bei einem Menschen nur um max. 25 % schwanken (TSH um max. 50 %).

Und dieser Studie http://press.endocrine.org/doi/pdf/10.1210/jc.2007-2674 kann man entnehmen, dass auch die fT4- und fT3-Spiegel im Verlauf von 24 Stunden auch nur relativ wenig schwanken (fT4 im Mittel um 9 %, fT3 im Mittel um 11,2 %).

Dass der fT3-Spiegel etwas stärker schwankt, liegt an der variablen Umwandlung von T4 zu T3/rT3 durch die Dejodasen. Aus durchschnittlich täglich produzierten 100 µg T4 werden durch die Umwandlung mittels der Dejodasen ~ 25 µg T3 und ~ 35 µg rT3 pro Tag, aber natürlich sind auch das nur Durchschnittsangaben. Und die Rate der Umwandlung von T4 zu T3 und rT3 kann sich – wenn unter bestimmten physiologischen und auch pathologischen Umständen erforderlich – auch verschieben (mehr T3/weniger rT3, weniger T3/mehr rT3).

So wird schnell klar, dass die tägliche Hormonproduktion durch die SD immer sehr großzügig über dem liegt, was der Körper letztendlich eigentlich braucht. Denn nicht alles von der täglich produzierten T4-Menge wird aktiviert und zum (hauptsächlich stoffwechselaktiven) T3 umgewandelt, sondern ein nicht unerheblicher Anteil wird auch deaktiviert und in (stoffwechselinaktives) rT3 umgewandelt, ebenso wie ein (kleinerer) Teil des T3, das die SD direkt produziert hat oder aus Umwandlung aus T4 entstanden ist, deaktiviert wird, indem es zu (stoffwechselinaktivem) rT2 und/oder zu (vermutlich nur sehr wenig stoffwechselaktivem) 3,3'- T2 umgewandelt wird.

Daneben wird außerdem nie 100 % des täglich von der SD produzierten T4 dejodiert. Der Anteil von T4, der dejodiert wird, liegt zwar bei >70 %, aber der Rest (<30 %) geht andere Stoffwechselwege (Konjugation (Sulfatierung und Glucuronidierung), oxidative Desaminierung und Decarboxylierung), aus denen weitere (teils stoffwechselaktive, teils stoffwechselinaktive) SD-Hormonmetaboliten entstehen (von denen ein Teil (SD- Hormon-Sulfate) dann aber wieder dejodiert werden). http://www.altmedrev.com/publications/5/4/306.pdf

Vom in der Leber glucoronidierten T4, dass mit der Galle in den Darm belangt, unterliegt zwar ein Teil einem enterohepatischen Kreislauf und wird im Darm durch Bakterienenzyme so bearbeitet, dass es wieder zu durch die Darmschleimhaut wieder in den Blutkreislauf aufnehmbarem T4 wird, aber immerhin etwa 20 % der täglichen T4-Produktion erscheinen letztendlich doch im Stuhl und werden so unwiederbringlich ausgeschieden.