Zur Kombitherapie T3+T4

[Ness]

Hab nochmal nachgerechnet. Nach ETA-Richtlinien, Berechnungsmethode A (https://www.karger.com/Article/FullText/339444) ergibt sich

T3 = 112/17 = 6,59 (gerundet auf 6,5)
T4neu = 112 - 3*6,59 ist etwa 112 - 20 = 92

Da 2*3,25=6,5 passt das.

[panna]

Halleluja. Immerhin verstehe ich das jetzt, nachvollziehender Weise, wieder - im ersten Modell stimmt das auch alles, Kombitherapie im Verhältnis 1:16 und T4-Ersatz entsprechend 1:3.

Die beiden anderen Modelle: Ja, nicht gesplittet sondern Dosis mal 2. Allerdings der Sinn der beiden weiteren Modelle bleibt mir schleierhaft. Die Senkung ist willkürlich, nach Tablettengröße und aus dem (doch gerade aus pharmakokinetischen Gründen) einzuhaltenden 1:3-Prinzip wird 1:2,5. Von der Kombinationstherapie im Verhältnis 1:16 bleibt auch nicht viel übrig. Und dass 2 x 10 mcg T3 den Wert zweimal am Tag über den Referenzbereich schießen, ist auch keine echte Überraschung.

Seufz. Was bleibt, ist also eine empfohlene Faustregel mit 0,07 mcg/Kg Obergrenze für T3-Substitution, will man 24 Stunden am Tag innerhalb des Referenzbereichs bleiben (was ja keine schlechte Idee ist).

[Ness]

Da wird der Einfachheit halber in Tablettenstärken gedacht, vermute ich. Die 112 mcg Ausgangsdosis sind ja auch Tablettenstärke (entspricht 1,55 mcg per kilo) nächst der durchschnittlichen Dosis für 72 kg.

[Jutta K.]

Hallo Ness!

Danke, dass Du so gut verständlich erklärt hast, wie die Kombi-Dosis nach dem ETA-Modell A und auch nach dem empirischen Modell berechnet wurde.

Da wird der Einfachheit halber in Tablettenstärken gedacht

Ja, das denke ich auch. Laut Studientext gab bei denen es wohl nur T3-Tabletten mit 5, 25 und 50 µg. Und für die theoretischen Berechnungen einer Kombitherapie-Dosis haben wurde dann beim empirischen Modell nach Celi et al. simpel 25 : 3 = 8,33 gerechnet und dann wegen der Tablettenstärke auf 10 (also 2 x 5µg Tabletten) aufgerundet, bzw. 50 : 3 = 16,67 und dann wegen der Tablettenstärke auf 20 (2 x je zwei 5-µg-Tabletten) aufgerundet.

@Panna:

Allerdings der Sinn der beiden weiteren Modelle bleibt mir schleierhaft. Die Senkung ist willkürlich, nach Tablettengröße

Ich denke mir, dass die sich bei den beiden weiteren Modellen bezüglich der theoretisch vorgenommenen T4-Reduktion wahrscheinlich an einigen der bisher real durchgeführten Kombitherapie-Studien orientiert haben, die dafür hinzugefügte T3-Dosis dann dabei in ihren Modellen aber empirisch nach Celi et al. und den bei ihnen verfügbaren T3-Tablettenstärken für eine zweimal tägliche Gabe angepasst haben.

Wenn man sich die in den ETA-Guidelines aufgeführten 13 realen Kombiherapie-Studien so anschaut, dann wurden ja in den meisten dieser Studien (10 von 13) auch ziemlich willkürlich (vermutlich auch wegen Tablettenstärken bzw. um einheitliche Tablettenzahl pro Tag bei Verblindung zu ermöglichen) entweder 50 oder 25 µg T4 von der bisherigen T4-Mono-Therapie-Dosis abgezogen und dann - je nach Studie - durch unterschiedliche T3-Mengen (5; 10, 12,5; 15; 20 µg oder variable T3-Dosis) ersetzt, aber einen Austausch von T4 zu T3 im Verhältnis 3 : 1 Ratio (oder 2,5 : 1) gab es wohl in keiner der bisherigen Studien, so dass sich die Studienführer vielleicht gedacht haben, sie probieren einfach mal Modelle mit so einer Ratio.

und aus dem (doch gerade aus pharmakokinetischen Gründen) einzuhaltenden 1:3-Prinzip wird 1:2,5.

Nun ja, da es den Studienführern - wie Du selbst schreibst - um die Pharmakokinetik des externen T3 im Sinne der Auffindung einer Dosis, die extreme Spitzen außerhalb des Referenzbereichs verhindert, ging, sie sich aber offensichtlich nicht (nicht mal theoretisch) für die möglichen Auswirkungen der angedachten T4-Reduktion auf die Hypophyse/TSH und fT4 interessiert haben, sondern einfach mal angenommen haben, dass der fT4-Spiegel sich bei einer 72,5 kg schweren Person bei Reduktion von 112 µg T4 auf 88 µg bzw. 62 µg und Ersatz von 2 x 5 bzw. 2 x 10 µg T3 nicht signifikant ändern würde (obwohl diese Annahme natürlich ziemlich absurd ist; wie Du würde ich bei der Reduktion auf 62 µg T4 einen fT4-Spiegel unter der Norm erwarten), ist es doch letztendlich relativ schnurz, ob das Prinzip nun genau eingehalten wurde oder nicht.

Wirklich relevant wäre es nur gewesen, wenn die Studienführer diese Modelle in echt an Probanden getestet hätten. Ich weiß zwar nicht, warum man die Probanden nach der T3-Only-Behandlung und nach Durchführung der nuklearmedizinischen Untersuchungen einfach nur wieder auf LT gesetzt hat, statt sie zu fragen, ob sie nicht vielleicht auch noch an einer Studie zur Pharmakokinetik unter T4 + T3 teilzunehmen bereit wären. Zumal die Studienführer ja selbst anmerken, dass empirische Beobachtungen (also an realen Patienten unter Kombitherapie nach ihren Modellen) nötig sind, um ihre vorhergesagten Werte zu validieren. Wäre ja eine gute Gelegenheit gewesen, diese empirischen Beobachtungen gleich an denselben Probanden zu machen. Aber ist halt leider nicht passiert.

Von der Kombinationstherapie im Verhältnis 1:16 bleibt auch nicht viel übrig.

Faktisch liegt das Verhältnis bei dem Modell mit 88 µg T4 und 2 x 5 µg T3 bei 8,8 : 1 und bei dem Modell mit 62 µg T4 + 2 x 10 µg T3 nur bei 3,1 : 1.

Gesetzt den Fall, dass eine 72,5 kg Person bei 1,6 µg T4/kg =112 µg T4 schon ganz gut eingestellt war und darunter kein allzu hohes TSH/kein allzu niedriges fT4 hatte, könnte 'ne Kombitherapie im 8,8 : 1-Verhältnis im realen Leben für manche vielleicht sogar ganz gut funktionieren (entspricht es doch fast meinen persönlich bevorzugten Kombi-Dosisverhältnis). Aber das 3,1 : 1-Verhältnis würde m. E. zu einer T4-Unterdosierung mit fT4 unter der Norm und hohem bis sehr hohem fT3 (nicht nur wegen der hohen T3-Dosis, sondern auch wegen höherer peripherer Umwandlung aufgrund vermehrter peripherer D2-Aktivität/Effizienz bei T4-Mangel) führen.

im ersten Modell stimmt das auch alles, Kombitherapie im Verhältnis 1:16 und T4-Ersatz entsprechend 1:3.

Ergibt faktisch (wie Ness ja schon erklärt hat) ein T4:T3-Dosisverhältnis von ~ 14 : 1. Allerdings denke ich, dass Kombitherapien mit einem fixen Dosisverhältnis wie von der ETA empfohlen wahrscheinlich eh den individuellen Unterschieden zwischen Patienten (SD-Erkrankung mit Rest-SD-Leistung oder ohne, alt, jung, dick, dünn, guter, mittlerprächtiger oder schlechter Umwandler, zusätzliche Erkrankungen/Medikamente oder nicht etc.) nicht gerecht werden. Weil es ja selbst bei Menschen mit gesunder SD wohl ganz erhebliche Unterschiede in ihrem T4:T3-Ausschüttungs-Ratio gibt.

Schon bei den gerade mal 14 Probanden in der Studie von Pilo et. al., auf der ja diese ganze Idee mit der 16 : 1-Ratio für Kombitherapien fußt, gab es zwischen den einzelnen Probanden riesige Unterschiede und kein T4-T3-Ausschüttungsverhältnis glich dem anderen, sondern variierte ganz erheblich zwischen Ratios von 6,5 : 1 bis zu 71 : 1. Nur im Durchschnitt gerechnet ergab sich eine Ratio von ~ 16 : 1, allerdings war die Menge der Probanden viel zu gering und es gab darunter zu viele heftige "Ausreißer", um m. E. wirklich darauf vertrauen zu können, dass auch der Durchschnitt in einer großen Population derselbe oder wenigstens nicht signifikant anders wäre.

Und zusätzlich taucht da wohl jetzt auch noch das Problem auf, dass man sich fragen muss, ob die Studie von Pilo et. al. überhaupt belastbare Aussagen über sowohl das individuelle als auch das populationsbasiert-durchschnittliche gemessene T4-T3-Ausschüttungsverhältnis enthält, denn das Studiendesign war laut manchen Forschern wohl nicht wirklich gut durchdacht.

In Arsaneus' Tagebuch hatte ich mich ja schon mal vor ein paar Jahren hier https://www.ht-mb.de/forum/showthrea...=1#post2698917 darüber gewundert, warum man in der Pilo-Studie den Probanden Lugol'sche Lösung verabreicht hatte, während man deren T4-T3-Ausschüttung durch ihre SDs maß, obwohl Jod in solchen Mengen ja wahrscheinlich Einfluss nimmt auf die SD-Hormon-Ausschüttung und/oder das T4/T3-Produktionsverhältnis.

Interessanterweise sind inzwischen auch Hörmann et. al über diese fragwürdige Jodgabe in der Studie gestolpert.

Notably, a landmark study by Pilo and colleagues, reporting a relatively low direct thyroidal contribution to the T3 pool in human volunteers, has in its design not adequately considered
effects on thyroidal T3 secretion when blocking thyroid hormone secretion overall with the administration of Lugol’s solution to the study participants.

Quelle: https://www.researchgate.net/publica...imited_options

Übersetzung: Bemerkenswerterweise hat eine bahnbrechende Studie von Pilo und Kollegen, in der über einen relativ geringen direkten Beitrag der Schilddrüse zum T3 Pool bei menschlichen Freiwilligen berichtet wurde, in ihrem Design nicht adäquat bedacht, welchen Effekt es auf die T3-Sekretion der Schilddrüse hat, wenn die gesamte Schilddrüsenhormonsekretion durch die Gabe von Lugol'scher Lösung an die Teilnehmer der Studie blockiert wurde.

Fortsetzung ...

[Jutta K.]

Was dieses nicht ganz durchdachte Studiendesign der Pilo-Studie in der Konsequenz bedeuten könnte, erklären Hörmann et al. hier:

"However, the maintenance of optimum T3 levels in various tissues on L-T4 replacement in athyreotic patients has never been proven in humans and the assumption of this proportion relies on a few reports only, prominently a study by Pilo et al. [3,4]. Although this study was well designed, participants were given high doses of iodine (Lugol solution), which is known to act as a blocker of thyroid hormone secretion and deiodination [3]. This might have led to an underestimation of the thyroid-derived hormone, casting doubt on the study’s physiological relevance. Indeed, our data indicate a signifcantly greater direct contribution of T3 from the thyroidal pool and, more importantly, suggest that its loss in athyreotic patients may not be readily compensated owing to an impaired T3-homeostatic regulation. Circulatory FT3 concentrations clearly varied with exogenous T4 supply, showing no sign of compensation or successful “autoregulation”."

Quelle: https://www.researchgate.net/publica...eated_Subjects

Übersetzung: "Die Aufrechterhaltung optimaler T3-Werte in verschiedenen Geweben über den L-T4-Ersatz bei athyreotischen Patienten ist jedoch nie beim Menschen nachgewiesen worden, und die Annahme dieses Anteils beruht nur auf einigen wenigen Berichten, vor allem auf einer Studie von Pilo et al.[3,4]. Obwohl diese Studie gut konzipiert war, erhielten die Teilnehmer hohe Dosen von Jod (Lugol-Lösung), das bekanntlich als Blocker der Schilddrüsenhormonsekretion und Deiodination wirkt[3]. Dies könnte zu einer Unterschätzung des aus der Schilddrüse stammenden Hormons geführt haben, was Zweifel an der physiologischen Relevanz der Studie aufkommen ließ. Tatsächlich deuten unsere Daten auf einen deutlich höheren direkten Beitrag von T3 zum Schilddrüsenhormonpool hin und vor allem darauf, dass sein Verlust bei athyreotischen Patienten aufgrund einer beeinträchtigten homöostatischen Regulierung von T3 nicht ohne weiteres kompensiert werden kann. Zirkulatorische FT3-Konzentrationen variierten deutlich mit der exogenen T4-Versorgung und zeigten keine Anzeichen einer Kompensation oder einer erfolgreichen "Autoregulation".

Ich denke daher, das letzte Wort zu physiologischen T4-T3-Ausschüttungsverhältnissen bei Menschen ist wahrscheinlich noch nicht gesprochen, und es bleibt abzuwarten, ob zukünftige Forschungsarbeiten da vielleicht doch zu ganz andere Ergebnissen kommen als die alte Pilo-Studie. Wenn ja, dann müssen sicherlich auch die bisherigen Modelle der ETA für die Berechnung einer Kombitherapie-Dosis noch einmal ganz neu überdacht werden.

Seufz. Was bleibt, ist also eine empfohlene Faustregel mit 0,07 mcg/Kg Obergrenze für T3- Substitution, will man 24 Stunden am Tag innerhalb des Referenzbereichs bleiben

Nein, was bleibt, ist eine hypothetische Faustregel mit 0,07 µg/kg zweimal täglich Obergrenze für T3-Substitution, welche aber erst noch in weiteren Studien anhand von empirischen Beobachtungen an realen Menschen validiert werden muss, bevor man sie wirklich zur empfohlenen Faustregel erklären kann.

Liebe Grüße
Jutta

[panna]

Ich denke daher, das letzte Wort zu physiologischen T4-T3-Ausschüttungsverhältnissen bei Menschen ist wahrscheinlich noch nicht gesprochen, und es bleibt abzuwarten, ob zukünftige Forschungsarbeiten da vielleicht doch zu ganz andere Ergebnissen kommen als die alte Pilo-Studie. Wenn ja, dann müssen sicherlich auch die bisherigen Modelle der ETA für die Berechnung einer Kombitherapie-Dosis noch einmal ganz neu überdacht werden.

1:16 nimmt ja auch niemand wörtlich. Die ETA-Richtlinien sprechen da eine deutliche Sprache, indem die Verfasser dieses Verhältnis irgendwo zwischen 1:13 (oder war es 14?) und 1:20 vermuten. Das Ganze ist für praktische Zwecke insofern nützlich, als man damit doch den Unterschied zu 1:4 (Schwein) deutlich sehen (und für andere deutlich machen) kann, und das ist wiederum ebenfalls praktisch nützlich, angesichts der häufig beobachteten Praxis auch seitens von Ärzten, die T3 in irgendeiner Form verschreiben, aber die Tablettenmenge als ohne weiteres konsumierbare Größe kommunizieren. Und auch, weil das die oft beobachtete "Unverträglichkeit" puren Schweines ausreichend beleuchtet.

Nein, was bleibt, ist eine hypothetische Faustregel mit 0,07 µg/kg zweimal täglich Obergrenze für T3-Substitution, welche aber erst noch in weiteren Studien anhand von empirischen Beobachtungen an realen Menschen validiert werden muss, bevor man sie wirklich zur empfohlenen Faustregel erklären kann.

In meinem Satz ging es auch nicht darum, die von den Autoren aufgestellte Faustregel umgehend zur eigenen Faustregel zu erheben.

[Ness]

Soweit ich weiß, gibt es zwei Publikationen zum Verhältnis T4-T3 der Schilddrüsensekretion, die immer wieder zitiert werden.

P. Reed Larsen hat aus dem molaren Verhältnis im Schilddrüsen-TG von etwa 15:1 und einer Schätzung zur thyroidalen Dejodierung ein Sekretionsverhältnis von 10:1 (molar!) angenommen.*

Und die Pilo-Studie, die eigentlich nur ein sehr komplexes pharmakokinetisches Modell vorstellt, kommt am Rande auf durchschnittlich 14:1 molar. Das ergibt dann die häufig gelesenen 100 mcg T4 und 6 mcg T3 (20% von 30 mcg), also 16:1 weight/weight-Verhältnis.

Die Pilo-Studie hat Tania Smith in ihrem Blog auf thyroidpatients.ca in mehreren Beiträgen zerpflückt. Unter anderem bemerkenswert finde ich, dass die 14 Kandidaten ein TSH von nur 1-2 hatten. Man weiß aber, dass TSH die T3-Sekretion der SD auf dreierlei Arten steigert: erhöhte Umwandlung in der SD, erhöhte de-novo-Synthese von T3 und wahrscheinlich bevorzugte T3-Freisetzung aus dem TG. (Das steht so nicht bei T. Smith.) Es ist also davon auszugehen, dass eine schwächelnde SD einen deutlich höheren T3-Anteil ausstößt. Hoermann/Dietrich/Midgley vermuten in einem ihrer unzähligen Papers bis zu 5:1. (Demnächst wird ein neues Paper veröffentlicht, dass das hoffentlich "vorrechnet".)

Meiner Meinung nach muss man entweder den Zustand der Kompensation des T4-Mangels durch die SD schon "unphysiologisch" nennen, oder deutlich höhere T3-Anteile "physiologisch".

Dass der T3-Anteil deutlich steigen kann, weiß man auch schon lange von Jodmangelkröpfen. Eine japanische (?) Untersuchung an entfernten Strumen-SDs kam kürzlich darauf, dass auch der T3-Anteil im TG in der SD mit der Strumengröße steigt und das heißt bei echter Hashimoto-Thyroiditis mit fortschreitender "Zerstörung".

Insofern ist der Bereich von 12:1 bis 20:1, den die ETA-Richtlinie nennt auch eher willkürlich.

LG Ness

*Larsens Verhältnis hat es auch in diverse Lehrbücher geschafft, deren Autoren dann scheinbar das "molar" vergessen haben, sodass teilweise 10:1 weight/weight statt 12:1 angegeben wird.

(10*Molmasse[T4])/Molmasse[T3] ist so ungefähr 12.

[panna]

Meiner Meinung nach muss man entweder den Zustand der Kompensation des T4-Mangels durch die SD schon "unphysiologisch" nennen, oder deutlich höhere T3-Anteile "physiologisch".

Zu physiologisch oder nicht:

... higher T3 levels in children (and adults) correlate with increased body mass index (83). Consistent with this, children with higher T3 levels have earlier onset of puberty (81). Mendelian randomization studies suggest that in fact fat mass somehow causes an increase in T3 levels, rather than vice-versa (83). Taken together, these observations suggest that circulating T3 levels have a role in signaling nutritional or health status to the brain, perhaps more so than being a major source of T3 to tissues.

(nur kurz übersetzt: T3-Höhe korreliert mit Höhe des BMI, es könnte sein, dass mehr Fettmasse die Ursache ist und nicht die Wirkung. Spekulation, dass ein Mehr an zirkulierendem T3 nicht der Gewebeversorgung dient.)

https://www.frontiersin.org/articles...019.00706/full

[Ness]

Hallo Panna,

ich weiß nicht, ob ich verstehe, worauf du hinaus willst. Ich meinte das T4-T3-Verhältnis der Hormon"zufuhr" durch die Schilddrüse oder ersatzweise durch Tabletten. Wenn der 70-kg-Normmann jetzt nicht die Mittelwertschilddrüse aus der Pilo-Studie hat, sondern z.B. ein Verhältnis von 12,5:1, stößt seine SD 100 mcg T4 und 8 mcg T3 aus. Wenn jetzt die SD-Leistung nachlässt, kompensiert die SD durch höheren T3-Anteil in ihrer Sekretion (durch erhöhte sd-interne Dejodierung von T4, erhöhte T3-Synthese etc.) und unser 70-kg-Mann hat jetzt einen SD-Ausstoß von z.B. nur noch 75 mcg bei gleichbleibendem T3-Ausstoß von 8 mcg, also einem Verhältnis von so etwa 9:1. Im Blut wird T4/ fT4 ebenfalls etwas absinken und TsH steigt ein wenig. Wenn man jetzt annimmt, dass der 70-kg-Mann auf Gewebeebene weiterhin einwandfrei mit SD-Hormonen versorgt ist, würde ich das neue T4-T3-Verhältnis eine gelungene Adaption und eben nicht pathologisch oder unphysiologisch nennen. Was ich oben meinte: wenn man ein 9:1-Verhältnis unphysiologisch nennt, weil gesunde Menschen ein Verhältnis zwischen 12:1 und 20:1 haben, dann muss man auch den Zustand meines Mustermannes unphysiologisch oder pathologisch nennen. Ich sehe da aber nur eine gelungene Adaption seiner SD an ihren neuen Zustand.

LG Ness

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[panna]

Hallo Ness,

wenn man ein 9:1-Verhältnis unphysiologisch nennt, weil gesunde Menschen ein Verhältnis zwischen 12:1 und 20:1 haben, dann muss man auch den Zustand meines Mustermannes unphysiologisch oder pathologisch nennen. Ich sehe da aber nur eine gelungene Adaption seiner SD an ihren neuen Zustand.

Was der relative T4-Mangel sonst noch bedeuten könnte, wissen wir nicht, insofern wäre eine solche Adaptation im Vergleich zum "Normalzustand" in meinen Augen doch eher nur eine kompensatorische Ausnahme, quasi eine Notlösung, weil: geboren aus einem Mangelzustand und auch weil wir nicht so genau wissen, was der relative T4-Mangel sonst noch eine Rolle spielt (außer Grundstoff für T3 zu sein). Also für mich wäre die Kompensatorik (vorausgesetzt, es gibt sie nachweislich auch bereits bei schwachem Mangel?) eher Notlösung mit unbekannten weiteren Auswirkungen.

Aber spielen wir da letztendlich doch nicht nur mit Worten (ob nun gelungene Adaptation oder kompensatorische Notlösung)? nämlich weil ja der Anteil nicht sooo genau bekannt ist und noch weniger bekannt die Faktoren, die das beeinflussen. Und in eben diesem Zusammenhang erwähnte ich oben in #29 den Faktor BMI bzw. Fettanteil als einer von möglicherweise vielen T3-Einflussfaktoren.